W badaniu opublikowanym w European Journal of Pharmacology, tymozyna beta 4 (Tβ4) została wykorzystana jako środek terapeutyczny do zbadania jej roli w poprawie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (NASChW), w której pośredniczy ferroptoza.
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NASChW) jest powszechnym i postępującym schorzeniem wątroby, charakteryzującym się gromadzeniem tłuszczu w wątrobie przy braku nadmiernego spożycia alkoholu. NASChW obejmuje spektrum chorób wątroby, od prostego stłuszczenia (nagromadzenie tłuszczu) do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, które może prowadzić do zwłóknienia wątroby, marskości, a nawet raka wątrobowokomórkowego. Rosnąca częstość występowania NASChW na całym świecie sprawiła, że stała się ona poważnym problemem zdrowia publicznego.
Tymozyna beta 4 jest naturalnie występującym peptydem, który odgrywa kluczową rolę w kilku procesach biologicznych, w tym w migracji komórek, naprawie tkanek i reakcjach przeciwzapalnych. Wykazano, że Tβ4 ma potencjał terapeutyczny w różnych stanach chorobowych, w tym zaburzeniach sercowo-naczyniowych, gojeniu się ran i chorobach neurodegeneracyjnych. Jednak jego rola w NASChW pozostaje w dużej mierze niezbadana.
W ostatnich latach pojawiające się dowody sugerują, że Tβ4 może mieć korzystny wpływ na zdrowie wątroby i potencjalnie może być nowym środkiem terapeutycznym dla NASChW. Badania wykazały, że leczenie Tβ4 może poprawić metabolizm lipidów, zmniejszyć markery uszkodzenia wątroby i złagodzić stan zapalny w eksperymentalnych modelach NASChW. Ponadto stwierdzono, że Tβ4 moduluje ferroptozę, nowo zidentyfikowaną postać śmierci komórkowej charakteryzującą się zależną od żelaza peroksydacją lipidów, która jest zaangażowana w patogenezę NASChW.
Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw działania terapeutycznego Tβ4 w NASChW ma ogromne znaczenie dla rozwoju terapii celowanych. To badanie ma na celu zbadanie wpływu Tβ4 na wskaźniki metabolizmu biochemicznego i lipidów, stany zapalne, poziomy przeciwutleniaczy i ferroptozę w modelu szczura NASChW wywołanym dietą wysokotłuszczową. Ponadto badanie bada potencjał Tβ4 jako interwencji terapeutycznej w NASChW, oceniając jego wpływ na reaktywne formy tlenu wewnątrzkomórkowego i apoptozę w ludzkich komórkach wątroby.
Aby ocenić wpływ Tβ4, ustalono szczurzy model NASCHW, karmiąc szczury dietą wysokotłuszczową (DWT). Szczury podzielono na różne grupy, w tym grupę kontrolną (normalna dieta), grupę DWT i grupy leczone samym Tβ4 lub w połączeniu z inhibitorami ferroptozy (takimi jak Fer-1) lub induktorami (takimi jak erastyna).
Naukowcy zmierzyli różne wskaźniki metabolizmu biochemicznego i lipidowego w wątrobie i surowicy szczurów, aby ocenić wpływ Tβ4. Odkryli, że leczenie Tβ4 znacznie poprawiło te wskaźniki, odwracając zmiany spowodowane przez HFD. Stężenia w surowicy markerów uszkodzenia wątroby (ALT i AST), a także całkowitego cholesterolu, trójglicerydów (TG) i cholesterolu o małej gęstości (LDL) były obniżone, podczas gdy poziom cholesterolu o dużej gęstości (HDL) był zwiększony.
Ponadto naukowcy zbadali odpowiedź zapalną u szczurów, mierząc poziomy IL-2, IL-6 i TNF-α w ich surowicy. Indukcja NASChW przez DWT doprowadziła do znacznego wzrostu tych markerów zapalnych, ale leczenie Tβ4 zahamowało ich poziomy, co wskazuje na poprawę stanu zapalnego.
W badaniu zbadano również poziom przeciwutleniaczy u szczurów, mierząc aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), peroksydazy glutationowej (GSH-Px) i katalazy (CAT), a także zawartość dialdehydu malonowego (MDA). Grupa DWT wykazała zmniejszoną aktywność enzymów antyoksydacyjnych i zwiększone poziomy MDA, co wskazuje na stres oksydacyjny. Jednak leczenie Tβ4 znacznie zwiększyło poziomy enzymów antyoksydacyjnych i obniżyło poziomy MDA, co sugeruje wzmocnienie systemu obrony antyoksydacyjnej.
Oprócz eksperymentów in vivo naukowcy przeprowadzili również badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby (komórki LO2). Odkryli, że traktowanie Tβ4 chroni komórki LO2 przed uszkodzeniem wywołanym przez kwas palmitynowy (PA), kwas tłuszczowy związany z NASChW. Tβ4 poprawił integralność błony i przepuszczalność komórek, zmniejszając uwalnianie enzymów do supernatantu.
W badaniu zbadano również mechanizmy molekularne leżące u podstaw ochronnego działania Tβ4. Odkryli, że Tβ4 reguluje ekspresję genów związanych z ferroptozą, w tym p53, GPX4, SLC7A11, Nrf2 i BACH-1. Poziomy ekspresji mRNA tych genów zostały zmienione w grupie HFD, ale leczenie Tβ4 odwróciło te zmiany. Efekty Tβ4 były dalej wzmacniane przez inhibitor ferroptozy Fer-1, podczas gdy induktor ferroptozy, erastyna, utrudniał działanie Tβ4.
Podsumowując, artykuł dostarcza cennych informacji na temat potencjalnej roli terapeutycznej Tβ4 w NASChW i związanych z nią mechanizmów. Badanie pokazuje, że podawanie Tβ4 skutecznie łagodzi uszkodzenia wątroby spowodowane dietą wysokotłuszczową oraz zmniejsza stany zapalne i stres oksydacyjny. Wyniki sugerują, że Tβ4 może wywierać działanie ochronne poprzez regulację GPX4, kluczowego enzymu zaangażowanego w zapobieganie peroksydacji lipidów i ferroptozie. Badanie podkreśla również potencjał Tβ4 jako środka terapeutycznego w NASChW i zapewnia podstawę do dalszych badań w tej dziedzinie. Odkrycia te przyczyniają się do lepszego zrozumienia patogenezy NASChW i oferują potencjalne możliwości rozwoju nowych interwencji terapeutycznych.
Cały artykuł można znaleźć tutaj: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174351